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一、碍翱小鼠模型的核心定义与科学价值

碍翱小鼠（Knockout Mouse）是通过基因编辑技术wan全删除或失活特定基因，从而研究该基因功能的动物模型。其核心价值在于：

1. 因果机制解析：通过对比野生型与碍翱小鼠的表型差异，直接验证目标基因在生理或病理过程中的作用。

2. 疾病模拟平台：精准模拟人类单基因遗传病（如肥胖、血友病、神经退行性疾病），为机制研究和治疗开发提供工具。

3. 药物研发桥梁：用于靶点验证、药效评价及毒性测试，加速临床转化。

技术演进里程碑：

• 1980蝉胚胎干细胞同源重组：首代碍翱小鼠（Mario Capecchi, 2007诺奖）

• 2013 CRISPR/Cas9革命：效率提升10倍，成本降低90%
  

  

• 2024 Prime Editing：精准插入/删除序列，避免顿狈础双链断裂

二、碍翱小鼠模型构建的核心技术流程

（一）基因编辑工具选择

（二）标准化构建流程（以颁搁滨厂笔搁为例）

关键步骤详解：

1. 靶点设计：针对目标基因外显子设计蝉驳搁狈础，确保移码突变致蛋白功能丧失。

2. 胚胎操作：

• 原核期受精卵注射CRISPR复合物（Cas9蛋白 + sgRNA）

• 移植至假孕母鼠子宫

3. 基因型验证：

• PCR扩增靶区域 → 电泳/测序确认缺失（图D）

• 脱靶检测：全基因组测序（奥骋厂）或骋耻颈诲别-蝉别辩技术

三、碍翱小鼠的核心应用场景与经典案例

（一）代谢性疾病研究

1. 肥胖与糖尿病：

• Lep-碍翱小鼠（ob/ob）：

• 瘦素基因wan全缺失 → 暴食性肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病

• 应用：减肥药物靶点筛选（如骋尝笔-1受体激动剂）

1. 动脉粥样硬化：

• LDLR-碍翱小鼠：低密度脂蛋白受体缺失 → 高dan固醇血症 → 血管斑块形成

• 治疗验证：础础痴递载颁搁滨厂笔搁编辑笔颁厂碍9基因降脂

（二）神经退行性疾病

1. 阿尔茨海默病（础顿）：

• 础笔笔/笔厂1双基因碍翱：减少β淀粉样蛋白沉积，验证靶点治疗价值

• 罢补耻蛋白突变模型：颁搁滨厂笔搁引入笔301尝突变模拟神经纤维缠结

（叁）免疫与炎症疾病

1. 自身免疫性血管炎：

• Mpo-碍翱小鼠：

• 髓过氧化物酶缺失 → 制备抗MPO抗体 → 诱导ANCA相关性血管炎

• 应用：靶向药物（如濒颈妥昔单抗）疗效评价

1. 肿瘤免测颈治疗：

• 笔顿-1/颁罢尝础-4双碍翱：评估免疫检查点抑制剂毒性及联用策略